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Patricia Clarkson a commencé par jouer dans des pièces à lécole avant détudier le théâtre à la Louisiana State University et à la Fordham University de New York, dont elle est diplômée. Elle a passé ensuite une maîtrise à la Yale School of Drama, où elle sest produite dans ELEKTRA, PACIFIC OVERTURES, PERICLES, LA RONDE, THE LOWER DEPTHS et LE MISANTHROPE.
Elle a fait ses débuts professionnels à New York et a joué au cours de sa carrière dans EASTERN STANDARD, RAISED IN CAPTIVITY, THE MAIDENS PRAYER, qui lui a valu dêtre nommée à lOuter Critics Circle et au Drama Desk Award, WOLFMAN, OLIVER, THREE DAYS OF RAIN et dans la pièce lauréate du Tony Award HOUSE OF BLUE LEAVES. Elle a été très récemment linterprète de la pièce de Tennesse Williams UN TRAMWAY NOMMÉ DÉSIR. Elle a joué il y a peu dans deux films indépendants, THE DYING GAUL de Craig Lucas et THE WOODS de Lucky McKee, ainsi que dans MIRACLE de Gavin OConnor, et ALL THE KINGS MEN de Steven Zaillian. En 2003, elle a joué dans deux films indépendants plébiscités PIECES OF APRIL de Peter Hedges, pour lequel elle a été nommée à lOscar, au Golden Globe, au SAG Award, au Broadcast Film Critics Award et à lIndependent Spirit Award, et THE STATION AGENT de Thomas McCarthy, qui lui a valu une nomination au SAG Award de la Meilleure Actrice et à celui de la Meilleure Interprétation dEnsemble. Elle a remporté le National Board of Review Award et le National Society of Film Critics Award pour ses rôles dans les deux films. Elle a obtenu le Prix du Jury du Festival de Sundance 2003 pour ses prestations dans PIECES OF APRIL, THE STATION AGENT et ALL THE REAL GIRLS de David Gordon Green.
En 2002, elle a reçu les Prix du meilleur second rôle du New York Film Critics Circle et de la National Society of Film Critics pour LOIN DU PARADIS de Todd Haynes, ainsi quune citation au Chicago Film Critics Award.
Elle a joué au cours de sa carrière dans des films comme BIENVENUE À COLLINWOOD, écrit et réalisé par Anthony et Joe Russo, THE PLEDGE, de et avec Sean Penn, LA LIGNE VERTE de Frank Darabont, ou encore DOGVILLE de Lars Von Trier. Elle a été saluée pour son interprétation de Greta dans le film indépendant de Lisa Cholodenko HIGH ART, pour laquelle elle a été nommée à lIndependent Spirit Award et au National Film Critics Society Award. Elle a joué en outre dans PHARAOHS ARMY de Robby Henson, JUMANJI de Joe Johnston, ROCKET GIBRALTAR de Daniel Petrie, EVERYBODYS ALL AMERICAN de Taylor Hackford, L'INSPECTEUR HARRY EST LA DERNIÈRE CIBLE de Buddy Van Horn, TANTE JULIA ET LE SCRIBOUILLARD de Jon Amiel, LA CARTE DU COEUR de Willard Carroll et SIMPLEMENT IRRÉSISTIBLE de Mark Tarlov.
Elle a tenu son premier rôle au cinéma dans LES INCORRUPTIBLES de Brian De Palma. Elle a obtenu l'Emmy 2002 de la meilleure guest star pour Six pieds sous terre.
Nous la retrouvons le 4 janvier 2006 à l'affiche du film de et avec George Clooney, Good night and good luck.
Elle est le 1er novembre 2006 à l'affiche du film de Steven Zaillian, Les fous du roi, adapté du roman de Robert Penn Warren.
Le 12 septembre 2007 elle partage l'affiche avec Catherine Zeta-Jones dans la comédie de Scott Hicks, Le goût de la vie.
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